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糖尿病病態進展が抗糖尿病薬による膵β細胞保護効果に及ぼす影響~糖尿病モデルdb/db マウスへのピオグリタゾン,リラグルチド短期介入での検討~

2型糖尿病の病態進展を抑制する上で,膵β 細胞機能保持は極めて重要な課題である.PPARγ作動薬やインクレチン薬は糖尿病モデル動物のβ 細胞機能保護に働くが,殆どが発症早期の検討であり,病態進展期での検討は十分でない.本研究では肥満糖尿病モデルdb/db マウスを用いて,病態の進展がPioglitazone(PIO)とLiraglutide(LIRA)によるβ 細胞保護効果に及ぼす影響を検討した.早期モデルに7週齢を,進行モデルには16週齢を用い,対照(CTL),PIO, LIRA,併用の4群に分けた.代謝改善による影響を排除し,薬剤の直接的なβ 細胞への効果を検討するため2日間介入とした.またlaser capture microdissection 法を用いて,膵島コア領域の遺伝子発現解析を行った.早期モデルのLIRA 群,進行期の併用群で空腹時血糖の改善傾向をみたが,インスリン値に有意な変動はなかった.進行期モデルでInsulin, GLP-1 受容体遺伝子発現が低下した.分化・増殖に関わるPdx1, NeuroD, ERK1 は早期モデルのみ上昇がみられ,インスリン転写因子Pdx1, NeuroD も同様であった.一方,アポトーシス関連遺伝子Caspase3, Bcl2 の発現は,両モデルでアポトーシス抑制方向に変動した.これらの効果は併用群でより顕著で統計学的に有意であった.脂質合成,炎症,酸化ストレス,小胞体ストレス関連遺伝子発現は,両モデルで変動しなかった.以上より病態早期ではPIO, LIRA は分化・増殖促進とアポトーシス抑制によるβ 細胞保護効果を発揮し,進行期ではその効果は限定的であること,その効果は膵への直接的作用であることが明らかになった.本研究成果は早期からの薬剤介入が糖尿病の病態進展抑制に有効であることを強く示唆する.doi:10.11482/KMJ-J40(2)77 (平成26年8月27日受理)
著者名
木村 友彦
40
2
77-88

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