Online edition：ISSN 2758-089X
エストロゲン受容体陽性乳癌細胞における抗エストロゲン薬と mTOR 阻害薬エベロリムスの細胞増殖及び 癌幹細胞制御に対する効果
乳癌を含め多くの固形腫瘍において，癌幹細胞（CSC）が治療抵抗性や再発の原因となることが示唆されている．一方，エストロゲン感受性乳癌におけるCSC の制御機構に関する研究は少ない．そこで，エストロゲン受容体（ER）陽性乳癌細胞におけるエストロゲンや抗エストロゲン薬（抗E 薬）の細胞増殖やCSC 制御に与える影響について検討した．さらに，内分泌療法抵抗性乳癌に有効性が期待されているmTOR 阻害薬エベロリムス（EVE）と抗E 薬との併用効果も検討した．ER 陽性乳癌の実験モデルとして，エストロゲン高感受性（HS）のMCF-7，T-47D 乳癌細胞株，エストロゲン低感受性（LS）のKPL-1，KPL-3C 乳癌細胞株を用いた．薬剤は，17β-estradiol（E2），4-hydroxytamoxifen（4-OHT），fulvestrant（FUL），EVE を用い， 細胞増殖，細胞周期，アポトーシス，CSC 比率に与える影響を検討した．CSC の同定には，CD44/CD24/EpCAM 抗体を用いたフローサイトメトリー法及びmammosphere assay を用いた．ER-α，PgRおよびER 関連転写因子（GATA3等）の発現は免疫細胞化学的に検討した．結果として１）LS 細胞株では，PgR の発現が認められなかった．それ以外のER 関連因子は，HS 細胞株，LS 細胞株ともに高発現が認められた．２）HS 細胞株はLS 細胞株に比べ，E2による細胞増殖の促進効果，CSC 比率の増加効果が，ともにより顕著であった．３）HS 細胞株はLS 細胞株に比べ，抗E 薬による細胞増殖の抑制効果，CSC 比率の低下効果がより顕著であった．４）EVE と抗E 薬の併用は，LS 細胞株において相加的な細胞増殖抑制効果を示した．両薬の併用により，一部の細胞株ではCSC 比率の減少効果が増強された．以上の結果は，LS 乳癌において，抗E 薬の増殖抑制効果ばかりでなく，CSC 比率の低下効果も減弱していることを示唆している．抗E 薬抵抗性獲得のメカニズムの一つとして，CSC 制御機構の異常が関わっている可能性がある．また，一部の乳癌細胞株において，抗E 薬とEVE 併用の結果から，内分泌抵抗性乳癌におけるEVE の有用性が示唆された． （平成25年2月12日受理）
- 著者名
- 山下 哲正，他
- 巻
- 39
- 号
- 3
- 頁
- 65-79
- DOI
- 10.11482/2013/KMJ39(3)65-79.2013.pdf
