川崎医学会誌 » Molecular mechanism by which vildagliptin, a DPP-IV inhibitor, preserves pancreatic β cells: A comparative analysis between diabetic and non-diabetic mice*

DPP-IV阻害薬 Vildagliptinによる膵β細胞保護作用の分子機構の解明～2型糖尿病モデルおよび非糖尿病コントロールマウスを用いた検討

　DPP-IV 阻害薬による耐糖能改善，膵β細胞機能障害進展阻止作用が明らかになっているが，その分子機構については不明な点が多い．本研究は，DPP-IV 阻害薬による膵β細胞保護効果の分子機構を明らかにするために，糖尿病モデルKKAy-TaJcl（KKAy）マウスと非糖尿病モデルC57BL/6J（B6）マウスを用いて，生化学的や組織学的検討に加え，膵β細胞特異的な遺伝子発現の網羅的解析を行った．８週齢雄性の両モデルマウスを，それぞれVildagliptin 投与群と非投与群の２群に分けて４週間介入した．遺伝子発現はLCM 法により取り出した膵ラ氏島コア領域サンプルを用いて，Real timeRT-PCR 法により解析した．KKAy，B6ともに，介入期間中の摂餌量，体重および介入終了後の空腹時血糖値，血中インスリン値，血中グルカゴン値，活性型GLP-1値は，Vildagliptin 投与の有無で差を認めなかった．KKAy の血中中性脂肪値，膵ラ氏島中性脂肪含量およびインスリン感受性はVildagliptin 投与群で有意な改善を認めた．経口糖負荷試験でみた耐糖能はvildagliptin を投与したKKAy で有意に改善し，インスリン分泌増加を伴っていた．糖負荷後の活性型GLP-1血中レベルは，両マウスともVildagliptin 投与で有意に高値を示した．膵ラ氏島のインスリン含量および高濃度グルコース応答性インスリン分泌反応，膵β細胞重量はVildagliptin 投与によって有意に増加した．遺伝子発現解析の結果，KKAy，B6ともに，Vildagliptin 投与群で分化増殖関連遺伝子発現の有意な増加を認めた．一方，抗酸化ストレス関連遺伝子発現の増加，小胞体ストレスおよびアポトーシス誘導遺伝子発現の低下，抗アポトーシス関連遺伝子発現の増加をVildgliptin 投与KKAy マウスでのみ認めた．膵ラ氏島を用いた免疫染色の結果は，遺伝子解析結果と良く一致していた．DPP-IV 阻害薬のβ細胞保護効果の分子機構として，活性型GLP-1増加によるGLP-1シグナル増強が，直接的な細胞の分化・増殖促進効果と，糖脂質代謝改善による間接的なβ細胞の酸化ストレス，小胞体ストレスの軽減，アポトーシス抑制効果をもたらす可能性が示唆された．（平成23年10月22日受理）

著者名: 濵本純子
巻: 37
号: 4
頁: 195-210
DOI: 10.11482/Kawasaki_Igakkaishi37(4)195-210.2011.pdf