川崎医学会誌 » Additive antitumor effects of the HER1/HER2 tyrosine kinase inhibitor, lapatimib with antiestrogen, fulvestrant in breast cancer cells *

乳癌細胞に対するHER1/HER2チロシン燐酸化阻害剤LAPATINIBと抗エストロゲン剤FULVESTRANTの相加的抗腫瘍効果に関する研究

目的:増殖因子シグナル伝達の活性化が，エストロゲン受容体（ER）のエストロゲン非依存的な活性化を引き起こし，乳癌のホルモン療法抵抗性の一因になっていることが，最近の基礎研究により示されている．また，増殖因子シグナル伝達の阻害は，ホルモン療法抵抗性の克服に役立つことが示唆されている．この仮説を検証するために，３種類の乳癌細胞株を用いHER1/HERチロシン燐酸化阻害剤lapatinib（Lap）と抗エストロゲン剤fulvestrant（Ful）併用による抗腫瘍効果を検討した．さらに，その作用メカニズムも検討した．方法:３種類の乳癌細胞株は，すべて当教室で樹立した．KPL-1及びKPL-3C細胞株は，ER陽性であるがHER1/HER2の発現は弱い．KPL-4細胞株は，ER陰性であるがHER2を過剰発現している．細胞増殖はコールターカウンターにより細胞数を計測した．細胞周期の測定はpropidium iodide染色後にフローサイトメトリー（FACS）を用いた．アポトーシス測定はterminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling（TUNEL）法を用いた．細胞周期やアポトーシス誘導に関わる因子の蛋白発現レベルは，ウエスタンブロット法を用い検討した．結果:３種類の乳癌細胞株の中で，KPL-4細胞株がLapに対し最も感受性が高かった（50％増殖阻止濃度[IC50]，1.5μM）． LapはKPL-4細胞のアポトーシスを誘導した（FACS におけるsub-G1分画の増加やTUNEL陽性細胞の増加）．KPL-1及びKPL-3C細胞株ではLapの抗腫瘍効果は弱かった（IC50は各々8.1μM and5.0μM）．LapとFulの併用は，アポトーシスの増加を伴って，相加的な抗腫瘍効果を示した．LapはKPL-4細胞において，抗アポトーシス因子Bcl-2やsurvivinの蛋白発現を低下させたが，KPL-1及びKPL-3C細胞では有意の変化は認めなかった．一方，LapとFulの併用により，KPL-1及びKPL-3C細胞においてBcl-2やsurvivinの低下が認められた．さらに，Lap単独やFulとの併用により，これらの３種類の細胞株で，細胞周期関連因子p21やp27の増加が認められた．結語:これらの研究結果から，LapはHER2を過剰発現する乳癌に対し強力な抗腫瘍効果が期待でき，さらに，LapとFulとの併用は，ER陽性乳癌に対し，相加的な抗腫瘍効果を示すことが示唆された．（平成19年４月18日受理）

著者名: 野村長久
巻: 33
号: 4
頁: 277-287
DOI: 10.11482/2007/KMJ33(4)277-287.2007.pdf